Een hartspierziekte op kinderleeftijd is zeldzaam en vaak genetisch bepaald. Routineonderzoek van bekende ziekte-veroorzakende genen, levert slechts bij de helft van de kinderen een oorzaak op. Een optie voor vervolgonderzoek is dan whole exome sequencing: een techniek waarbij alle genen worden onderzocht. Dat onderzoek vond ook plaats bij de drie maanden oude baby.
Vleugellam
Daaruit kwam dat de baby mutaties had in een gen met de naam: flightless-1 (FLII). Voor klinisch geneticus Judith Verhagen was dit reden om het gen onderzoek uit te breiden: “Het flightless-1 gen is jaren geleden ontdekt in fruitvliegen.
Het gen kreeg deze naam, omdat mutaties in dit gen ervoor zorgen dat fruitvliegen niet meer kunnen vliegen. FLII speelt een rol in de spieren die nodig zijn om te vliegen. Maar over de link met hartziekten bij de mens was nog weinig tot niks bekend.”
Vermoedens bevestigd
Verhagen kreeg een persoonsgebonden beurs van de Hartstichting en stelde een team samen. Met promovendus en moleculair bioloog Claudine Ruijmbeek, universitair hoofddocent en zebravis-expert Tjakko van Ham, research-analist Herma van der Linde en collega’s van het Hubrecht Instituut en Duitse onderzoekslaboratoria zijn ze verder op onderzoek uitgegaan.
Hun vermoedens werden bevestigd: de mutaties in FLII zijn de oorzaak van de hartproblemen van de baby. Uiteindelijk vinden ze in Saudi-Arabië ook twee kinderen met dezelfde hartaandoening en vergelijkbare mutaties in het FLII-gen.
Hartspierziekte en de zebravis
Maar de onderzoekers waren niet overtuigd en gingen verder op onderzoek uit. Uiteindelijk zijn het de zebravissen die het overtuigende bewijs leveren dat de mutaties echt de oorzaak zijn van de zeldzame hartspierziekte bij de kinderen. “Met CRISPR-Cas9 konden we zebravissen maken met exact dezelfde mutaties in het FLII-gen als de zieke kinderen. Net als bij de kinderen pompte het hart van deze zebravissen minder goed en was de hartkamer minder goed ontwikkeld”, legt Ruijmbeek uit.
Toen Ruijmbeek inzoomde op de hartspiercellen van de vissen zag ze dat de eiwitcomplexen die zorgen dat het hart samentrekt minder goed zijn georganiseerd. Ook lijkt er iets mis te gaan bij de verbinding tussen hartcellen onderling.
Eerder leidde vergelijkbaar zebravis-onderzoek ook tot ontdekkingen over de hersenziekten cerebellaire ataxie en ALSP. En een aantal jaren geleden hebben onderzoekers van de TU Delft een methode voor optische beeldvorming ontwikkeld waarmee het mogelijk is maar liefst vier keer dieper in weefsel te kijken. Ook bij dat onderzoek is gebruik gemaakt van zebravissen.
