Twee wetenschappers van het Radboudumc in Nijmegen hebben een nieuwe methode, Chameleolyser, ontwikkeld om verborgen genetische variaties op te sporen. Hiermee worden nu al nieuwe patiëntdiagnoses gesteld. Daarnaast wordt verwacht dat deze methode het ontdekken van nog onbekende ziektegenen mogelijk maakt. Wouter Steyaert en Christian Gilissen van het Radboudumc hebben de methode onlangs gepubliceerd in Nature Communications.
Chameleolyser methode
De Chameleolyser methode die Steyaert samen met Gilissen ontwikkelde, spoort in de bestaande exoomsequencing-gegevens de gen en pseudogen niet alleen combinaties op. De methode kan ook de genetische variaties tussen beide in beeld kan brengen. "We pikken nu veel genetische variatie op die voorheen onzichtbaar was. Per exoom vinden we met de Chameleolyser methode ongeveer zestig extra genetische varianten. Voor een aantal mensen konden we met deze gegevens definitief de oorzaak van hun ziekte vaststellen. Met een nieuwe sequencing-techniek van PacBio, die langere stukken DNA analyseert, hebben we de betrouwbaarheid van de Chameleolyser methode vastgesteld", licht Wouter Steyaert toe.
Exoomsequencing wordt al tien tot vijftien jaar gebruikt door wetenschappers om de genen van individuele patiënten met zeldzame aandoeningen in kaart te brengen. Deze techniek knipt de ongeveer 20.000 menselijke genen in kleine stukjes, zodat de letters van het DNA zijn af te lezen. Hierdoor wordt een enorme berg kleine DNA-fragmentjes gecreëerd. Die kunnen vervolgens als een legpuzzel weer tot hele genen aan elkaar worden gelegd. Het resultaat is een overzicht van de 20.000 genen van die ene persoon.
Pseudogenen
Omdat ons genoom, erfelijk materiaal, evolueert is dat overzicht echter nooit helemaal compleet. Het kopieren van DNA gaat niet altijd goed. Soms verdwijnen stukjes DNA en in andere gevallen komen er juist weer stukjes bij. Ook worden sommige stukjes vaker gekopieerd en het gebeurt ook wel eens dat een gekopieerd gen ergens anders in het genoom geplaatst wordt. Daardoor ontstaat naast het originele gen ook een zogenoemd pseudogen. "Die genetische ‘slordigheden’ zijn van groot belang, want ze vormen de motor van de evolutie. Op deze manier ontstaan genetische veranderingen. Veranderingen die zonder effect of voordelig kunnen zijn, maar soms ook nieuwe ziekten veroorzaken", zegt Christian Gilissen, hoogleraar Genoom Bioinformatica.
Deze pseudogenen hebben, in tegenstelling tot de goede genen, meestal geen functie. Uiteindelijk kunnen zowel in het gen als het pseudogen mutaties ontstaan. Omdat het gen en pseudogen verder grotendeels identiek zijn, kan bij het sequencen niet bepaald worden wat bij het gen en wat bij het pseudogen hoort. "Om die reden worden die DNA-gebieden niet meegenomen bij de analyse. Een gevonden mutatie kan namelijk afkomstig zijn van het pseudogen en geen betekenis hebben. Voeg je die mutatie toe aan het normale gen, dan zou je een foute diagnose stellen. Dat willen we niet", aldus Gilissen.
Wereldwijd toepasbaar
De Chameleolyser methode die Steyaert en Gilissen ontwikkeld hebben kan toegepast worden op de reeds bestaande exoomsequencing gegevens. Dit betekent dus dat patiënten die opnieuw onderzocht hoeven te worden. De methode kan dan ook door elk sequencing-centrum ter wereld gebruikt worden. "Zo’n grootschalige analyse kan ook nieuwe biologische inzichten opleveren. Bij veel aandoeningen is maar bij de helft van de patiënten de genetische oorzaak vast te stellen. We denken dat we in die gen-pseudogen combinaties ook nieuwe ziektegenen zullen vinden. Voor een deel van die patiënten ligt daar mogelijk de genetische oorzaak voor hun aandoening", besluit Gilissen. De volledige publicatie van de Chameleolyser methode staat in Nature Communications.
Wereldwijd wordt veel onderzoek gedaan naar DNA en (afwijkingen in) genen die mogelijk bijdragen aan het ontstaan van bekende of nog onbekende ziektes. Zo maakten onderzoekers van het UNC Utrecht binnen het samenwerkingsverband van de International League Against Epilepsy (ILAE) onlangs bekend specifieke veranderingen in ons DNA te hebben ontdekt die het risico op het ontwikkelen van epilepsie kunnen verhogen.
Daarnaast is ook al onderzoek gedaan naar de meerwaarde van het gericht op DNA afstemmen van medicatie voor de behandeling van verschillende ziekten. Een van die onderzoeken, uitgevoerd onder leiding van het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC), toonde aan dat medicatie waarvan de dosering wordt afgestemd op het DNA van de patiënt tot 30% minder ernstige bijwerkingen leidt.
