De ontwikkeling van biofarmaceutica is een langdurig en duur proces. Tussen de ontdekking van een nieuw op proteïne gebaseerd actief ingrediënt en de introductie van een nieuw medicijn zitten vaak tien of meer jaren. Daarbij is de overgang van het laboratorium naar klinische proeven een belangrijke hindernis. In de regel duurt het 18 tot 24 maanden om een dergelijk geneesmiddel klaar te stomen voor gebruik in klinische proeven. Onderzoekers zijn er nu in geslaagd dit terug te brengen tot 6 maanden.
Het onderzoek naar medicijnen en vaccins om het coronavirus te bestrijden is de afgelopen maanden wereldwijd fors geïntensiveerd. De pandemie heeft nogmaals onderstreept hoe belangrijk het is om de ontwikkeling en introductie van nieuwe medicijnen te versnellen. Op dit moment duurt de ontwikkeling van een geschikt bioproces en de pilot productie voor een op proteïne gebaseerd kandidaat-geneesmiddel gemiddeld anderhalf tot twee jaar. Pas daarna kan begonnen worden met de klinische ontwikkeling, een proces dat uit drie fasen bestaat. Tijdens dat proces vallen veel kandidaat-geneesmiddelen, en vaccins, af omdat blijkt dat ze niet werkzaam genoeg zijn of te veel vervelende bijwerkingen vertonen.
Kandidaat medicijnen binnen zes maanden
Onderzoekers van de afdeling Farmaceutische Biotechnologie van het Fraunhofer Instituut voor Toxicologie en Experimentele Geneeskunde (ITEM) hebben nu een productiemethode ontwikkeld waarmee de stap voor de ontwikkeling van een op proteïne gebaseerd kandidaat-geneesmiddel binnen zes maanden voltooid kan worden.
"Onze nieuwe fast-track-methode verkort de tijd die nodig is voor procesontwikkeling. In plaats van 18 maanden tot twee jaar duurt het hele ontwikkelingsproces, inclusief proefproductie, nu slechts zes maanden. Dit komt zowel de farmaceutische industrie als de patiënten ten goede. De nieuwe versnelde aanpak van bioprocestechnologie werd geboren uit noodzaak, als reactie op de COVID-19-pandemie", vertelt professor Holger Ziehr, directeur van de afdeling Farmaceutische Biotechnologie bij Fraunhofer ITEM in Braunschweig.
Het Fraunhofer Instituut is uiteraard niet de enige plek waar gewerkt wordt aan nieuwe methoden voor het sneller ontdekken en produceren van nieuwe medicijnen. Enkele maanden terug ontwikkelde TNO een nieuwe innovatieve technologie die de ontwikkeling van een potentieel medicijn, van laboratorium tot patiënt, kan versnellen en goedkoper maakt.
Race tegen de klok
De ontwikkeling van een menselijk antilichaam voor de behandeling van SARS-CoV-2 is in een race tegen de klok. En dan maakt de tijdsbesparing voor de ontwikkeling van een kandidaat-geneesmiddel of vaccin van een tot anderhalf jaar een wereld van verschil. "Antilichamen zijn eiwitten die worden geproduceerd door immuuncellen. Deze eiwitten binden aan ziekteverwekkers en activeren mechanismen die ze vernietigen. Als therapeutische medicijnen ondersteunen ze het immuunsysteem", aldus professor Ziehr.
Net als de meeste andere productieprocessen voor antilichamen, is het bij Fraunhofer ITEM ontwikkelde proces gebaseerd op ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO). Ongeveer 80 procent van alle biotechnologisch geproduceerde eiwitten van farmaceutische kwaliteit wordt geproduceerd met behulp van deze cellijn. Een van de belangrijkste redenen hiervoor is dat de suikerketens, die in de CHO-cellen zijn vastgemaakt aan een nieuw gesynthetiseerd eiwit, vergelijkbaar zijn met die van mensen.
Celfabriek voor antilichamen
Om antilichamen te produceren, moet het genetische materiaal van dit antilichaam, het DNA dat het overeenkomstige antilichaam-gen bevat, in CHO-cellen worden geïmplanteerd. Hiervoor worden zogenaamde plasmiden gebruikt. Dit zijn ringvormige DNA-moleculen die in de CHO-cellen worden ingebracht door middel van een proces dat bekend staat als transfectie.
Het transfectieproces vindt plaats enkele milliliters vloeibare voedingsstof dat miljoenen cellen bevat. De plasmiden hier aan toegevoegd. Die dringen dan de cellen binnen om vervolgens willekeurig in het chromosoom te integreren. De samenstelling van de vloeibare voedingsstoffen zorgt ervoor dat alleen die cellen zich vermenigvuldigen die het antilichaam-gen hebben ingebouwd. Bij de conventionele benadering is de vervelende volgende stap het isoleren en testen van individuele cellen totdat een CHO-celkloon wordt geïdentificeerd die optimale integratie van het antilichaam-gen in zijn genoom vertoont. Dit is een extreem tijdrovend proces, aangezien een enkele celdeling tot wel 48 uur kan duren.
“Dit betekent dat er gemakkelijk een jaar voorbij kan gaan voordat er een bruikbare kloon beschikbaar is. Dat is veel te lang, vooral als het doel is om een medicijn voor COVID-19 te ontwikkelen. Daarom hebben we ervoor gekozen om af te zien van het langdurige proces van celisolatie en rechtstreeks te werken met de celpool van transfectie. Dit betekende dat we het risico moesten accepteren dat sommige cellen de genetische informatie van het antilichaam veel beter zouden hebben opgenomen dan andere. De selectiecondities die werden toegepast op de celpool waren echter zodanig dat de cellen die de meeste antilichamen produceerden ook degene waren die het beste groeiden. Sommige cellen produceerden meer antilichamen, andere iets minder, maar ze produceerden allemaal hetzelfde antilichaam", licht professor Ziehr toe.
Het nemen van dat risico heeft, zo blijkt nu, geloond. Het resultaat is een stabiele celpool die goed groeit en als geheel een grote hoeveelheid antilichamen aanmaakt. In slechts zes maanden tijd konden onderzoekers met deze methode een grote hoeveelheid monoklonale antilichamen van farmaceutische kwaliteit oogsten en 3500 doses voorbereiden voor klinische onderzoeken. Bovendien kan dit versnelde proces worden gebruikt voor bijna elk soort eiwit van farmaceutische kwaliteit. Hiermee is een volledig nieuw bedrijfsmodel gecreëerd op het gebied van farmaceutische biotechnologie voor Fraunhofer ITEM.
