Met behulp van een deep-learning computermodel hebben onderzoekers van het MIT een krachtig nieuw antibioticum ontdekt. In laboratoriumtests doodde het medicijn veel van 's werelds meest problematische ziekteverwekkende bacteriën. Daarbij zaten ook enkele bacteriestammen die momenteel resistent zijn tegen alle bekende antibiotica.
Het computermodel is in staat binnen een paar dagen meer dan 100 miljoen chemische verbindingen te screenen en is speciaal ontworpen om nieuwe antibiotica te vinden. Tijdens het onderzoek werden naast het nieuwe krachtige antibioticum nog enkele veelbelovende antibiotica-kandidaten ontdekt. Die zullen verder getest worden.
De onderzoekers zijn daarnaast van mening dat het computermodel in staat is andere nieuwe medicatie te ontdekken, gebaseerd op de kennis die het model middels deep-learning vergaard heeft over de chemische structuren waarmee medicijnen bacteriën kunnen doden.
AI inzetten om antibiotica te ontdekken
"We wilden een platform ontwikkelen waarmee we de kracht van kunstmatige intelligentie kunnen benutten om een nieuw tijdperk van ontdekking van antibiotica in te luiden", zegt James Collins, de Termeer Professor of Medical Engineering and Science aan het Institute for Medical Engineering and Science van het MIT (IMES) en Afdeling Biologische Technologie. "Onze aanpak onthulde deze verbazingwekkende molecule die aantoonbaar een van de krachtigere antibiotica is die is ontdekt."
"Het machine learning-model kan in silico zoveel meer chemische experimenten en opties onderzoeken die met traditionele experimentele benaderingen onbetaalbaar en schier onhaalbaar zijn", aldus Regina Barzilay, hoogleraar Elektrotechniek en informatica bij Delta Electronics in het Computer Science and Artificial Intelligence Laboratory (CSAIL) van het MIT.
Weinig nieuwe antibiotica
Het afgelopen decennium zijn maar weinig nieuwe antibiotica ontdekt. Daarbij komt dat de meeste slechts licht verschillende varianten van bestaande antibiotica zijn. De huidige methoden voor het screenen van nieuwe antibiotica zijn vaak onbetaalbaar, vereisen een aanzienlijke tijdsinvestering en zijn meestal beperkt tot een beperkt spectrum van chemische diversiteit.
"We worden geconfronteerd met een groeiende crisis rond antibioticaresistentie, en deze situatie wordt veroorzaakt door een toenemend aantal ziekteverwekkers die resistent worden tegen bestaande antibiotica plus een uitdrogende aanvoer voor nieuwe antibiotica in de biotech- en farmaceutische industrie," aldus professor Collins.
Duizenden moleculen en medicijnen
In de zoektocht naar nieuwe antibiotica door middel van deep-learning, werkte hij samen met Barzilay, professor Tommi Jaakkola en diens studenten Kevin Yang, Kyle Swanson en Wengong Jin. Zij hadden eerder al machine-learning computermodellen ontwikkeld die kunnen worden getraind om de moleculaire structuren te onderzoeken op bepaalde eigenschappen, zoals het vermogen om bacteriën te doden.
Het idee om voorspellende computermodellen te gebruiken voor 'in silico'-screening is niet nieuw, maar tot nu toe waren deze modellen onvoldoende nauwkeurig om in te zetten bij de ontdekking van medicijnen. In dit geval hebben de onderzoekers hun model ontworpen om te zoeken naar chemische kenmerken die moleculen effectief maken bij het doden van E. coli. Hiervoor hebben ze het deel-learning computermodel getraind op ongeveer 2500 moleculen, zo'n 1.700 door de FDA goedgekeurde medicijnen en 800 natuurlijke producten met verschillende structuren en een breed scala aan biologische activiteiten.
Nadat het model was getraind, testten de onderzoekers het in de Drug Repurposing Hub van het Broad Institute, een bibliotheek met ongeveer 6.000 verbindingen. Het computermodel vond uiteindelijk een molecuul waarvan werd voorspeld dat het een sterke antibacteriële activiteit en een chemische structuur had die verschilde van bestaande antibiotica. Met behulp van een ander machine-learning model toonden de onderzoekers vervolgens aan dat dit molecuul waarschijnlijk een lage toxiciteit voor menselijke cellen zou hebben. Een molecuul dat overigens eerder al eens getest was als mogelijk nieuw diabetes medicijn.
Halicine
De onderzoekers gaven het molecuul de naam halicine, gebaseerd ophet fictieve kunstmatige intelligentiesysteem uit "2001: A Space Odyssey." Halicine werd daarna getest op tientallen bacteriestammen, geïsoleerd uit patiënten en gekweekt in laboratoriumschalen. Ze ontdekten dat het molecuul in staat was om veel bacteriën, zoals Clostridium difficile, Acinetobacter baumannii en Mycobacterium tuberculosis, te doden die resistent zijn voor bestaande antibiotica. Het medicijn werkte op alle geteste bacteriën, met uitzondering van Pseudomonas aeruginosa, een moeilijk te behandelen longpathogeen.
Om de effectiviteit van halicine bij levende dieren te testen, werden muizen hebandeld die besmet waren met A. baumannii. De stam van A. baumannii die ze gebruikten, is resistent tegen alle bekende antibiotica, maar het aanbrengen van een zalf met halicine wist de infecties binnen 24 uur volledig te verwijderen.
De onderzoekers zijn van plan verder onderzoek te doen naar halicin, in samenwerking met een farmaceutisch bedrijf of non-profit organisatie, in de hoop het te ontwikkelen voor gebruik bij mensen.
Veelbelovende resultaten
Na de ontdekking van halicine, gebruikten de onderzoekers het computermodel om meer dan 100 miljoen moleculen te screenen die werden geselecteerd uit de ZINC15-database, een online verzameling van ongeveer 1,5 miljard chemische verbindingen. Het onderzoek, dat slechts drie dagen duurde, identificeerde 23 kandidaten die structureel verschilden van bestaande antibiotica en waarvan werd voorspeld dat ze niet giftig waren voor menselijke cellen.
In laboratoriumtests tegen vijf soorten bacteriën ontdekten de onderzoekers dat acht van de moleculen antibacteriële activiteit vertoonden, en twee waren bijzonder krachtig. De onderzoekers zijn nu van plan om deze moleculen verder te testen en ook om meer van de ZINC15-database te screenen. De onderzoekers zijn ook van plan om hun model te gebruiken om nieuwe antibiotica te ontwerpen en bestaande moleculen te optimaliseren.
