Voor zijn onderzoek kweekt neurobioloog Nael Nadif Kasri hersencellen van huidcellen. Een techniek die de uitvinder ervan, de Japanner Yamanaka in 2012 een Nobelprijs in ontvangst mocht nemen. De gekweekte hersencellen worden door Kasri in bakjes bij elkaar geplaatst. Daar maken de cellen onderling contact. Vervolgens ontstaat een netwerk van met elkaar verbonden hersencellen die elektrische signalen afgeven, vergelijkbaar met de manier waarop 'echte' hersencellen dat in ons hoofd doen. Met deze technologie is het mogelijk om van elk individu een persoonlijk 'hersennetwerkje' te maken.
In recente publicaties wordt de potentie van de minibreintjes voor nieuw en innovatief hersenonderzoek beschreven. De minihersenen en andere 2D en 3D gekweekte biologische modellen zijn in zekere zin een soort biological twins. Die kunnen ingezet worden om makkelijk aan te rekenen en sleutelen, waardoor snel nieuwe inzichten kunnen ontstaan die in 'real life' te toetsen zijn. De potentie van deze nieuwe techniek werd onlangs nog eens extra onderstreept toen ZonMw 4 miljoen euro toekende aan het project BRAINMODEL, waarvan Nael Nadif Kasri mede-initiatiefnemer is.
Signaalpatroon minibreintjes
Uiteindelijk geven de gekweekte hersencellen een bepaald patroon af. Zo ontstaat een soort elektrisch basisritme. Dat ritme kan door Kasri 'afgeluisterd' worden met behulp van een chip op de bodem van het kweekbakje. Bij gezonde personen is het ritme voor iedereen gelijk, zo toonde Kasri's onderzoek aan. “Of cellen nou afkomstig zijn van mannen, vrouwen, tieners, bejaarden; er ontstaat steeds hetzelfde basispatroon. Dat betekent dat we een heel robuust systeem hebben waarmee we de hersenactiviteit van mensen betrouwbaar in kweekbakjes kunnen onderzoeken”, aldus de neurobioloog.
Diezelfde nieuwe methode voor hersenonderzoek kan ook toegepast worden bij mensen met een neurologische afwijking. Ook de gekweekte hersencellen van die personen vertonen een basisritme. Dat wijkt dan wel af van het normale basisritme. Afhankelijk van het neurologische probleem, ontstaan andere basisritmes in de ‘minibreintjes’. Daaruit kan geconcludeerd worden dat het type afwijking iets kan zeggen over de biologische processen die zich in hersencellen van mensen afspelen.
Zo kunnen onderzoekers met behulp van de gekweekte hersencellen gerichter hersenonderzoek uitvoeren. De hersencellen van mensen met MELAS (Mitochondriële Encefalomyopathie, Lactaat Acidose en Stroke) vertonen hetzelfde afwijkende basisritme, terwijl mensen met het Koolen-de Vries syndroom weer een iets ander kenmerkend patroon vertonen.
Innovatie voor hersenonderzoek
Met behulp van de minibreintjes wordt hersenonderzoek een stuk eenvoudiger. Kasri deed samen met Khondrion onderzoek bij mensen met MELAS, een veel voorkomende mitochondriële ziekten waarbij ook de synapsen minder goed werken. “Khondrion onderzoekt sonlicromanol als een mogelijk medicijn tegen MELAS. Dit medicijn hebben we toegevoegd aan drie gekweekte minibreintjes van drie verschillende patiënten. In een ander artikel in Stem Cell Reports schrijven we dat we bij twee van de drie een verbetering van de communicatie in het hersennetwerk zagen. Ook de onderliggende moleculaire processen verbeterden en het afwijkende basisritme schoof op naar de ‘normale’ gezonde vorm. Op deze manier is misschien te bepalen welke mensen baat hebben bij een medicijn. Vaak regeert maar een deel van de patiënten goed op een medicijn. Kun je vooraf bepalen wie dat zijn, dan is dat bijzonder waardevol”, vertelt Kasri.
Daarnaast zijn de minibreintjes ook geschikt om een beter begrip te krijgen van onderliggende ziektemechanismen. Dit komt omdat de door hersencellen gevormde netwerken in de bakjes uit hetzelfde erfelijk materiaal (DNA) als de huid- of bloedcellen van de individuele patiënt bestaan.
Van mensen met het Koolen-de Vries syndroom, genoemd naar twee onderzoekers in het Radboudumc, is bekend dat de oorzaak ligt in het ontbreken van het KANSL1-gen of mutaties in dat gen. Het was echter niet bekend hoe die genetische variant leidt tot onder meer de milde tot matige verstandelijke beperkingen. Nieuw hersenonderzoek, waarbij gebruik gemaakt werd van de minibreintjes heeft dit raadsel nu opgelost. Dat onderzoek werd uitgevoerd door Kasri, samen met Katrin Linda, David Koolen en Bert de Vries.
Zij toonden aan dat het KANSL1-gen een belangrijke rol speelt bij autofagie. Dat is het proces waarbij een cel eiwitten afbreekt en de resterende brokstukken weer gebruikt om nieuwe eiwitten te maken. Bij het ontbreken of niet goed werken van het KANSL1-gen worden te weinig hergebruikt. Het afval van de eiwitten hoopt zich vervolgens op in de hersencellen die dan minder goed werken of zelfs afsterven. "Veel schade in de hersencellen bij mensen met Koolen-de Vries syndroom ontstaat door oxidanten. In onze minihersenen kunnen we die schade met antioxidanten sterk reduceren. Dat is een belangrijk aanknopingspunt voor verder onderzoek en mogelijk een potentiele behandeling op termijn. Daarnaast denken we dat autofagie bij meer ontwikkelingsstoornissen en verstandelijke beperkingen een rol kan spelen. Er zijn namelijk nog enkele andere genen die samen met KANSL1 verantwoordelijk zijn voor dat recycleproces in hersencellen. Als die niet goed werken veroorzaken ze misschien vergelijkbare problemen", licht Kasri toe.
