Glaucoom is een progressieve oogaandoening die wordt gekenmerkt door vochtophoping in het oog, waardoor oculaire hypertensie ontstaat. In 2024 zullen wereldwijk naar schatting bijna 112 miljoen mensen aan glaucoom leiden. Wanneer de aandoening niet behandeld wordt, kan dat tot blindheid leiden. Op dit moment bestaan er wel behandelingen voor hypertensie van de ogen zodat de aandoening minder snel verergerd, maar een behandeling voor de genezing van glaucoom is er nog niet.
Een team van onderzoekers van verschillende onderzoeksfaciliteiten en medische centra in China werkt nu samen om een AI-gestuurde medicatie screeningtechniek in te zetten in de zoektocht naar medicatie voor glaucoom. Met het onderzoek wil het team potentiële zogenoemde RIPK3-remmers identificeren.
Het ontstaan van glaucoom
Retinale ganglioncellen (RGC's) zijn cruciaal voor het doorgeven van visuele signalen van de ogen naar de hersenen en hun degeneratie leidt tot beschadiging van de oogzenuw, wat een kenmerk is van glaucoom. De afgelopen jaren hebben wetenschappers zich gericht op het ontwikkelen van neuroprotectieve medicijnen die RGC's kunnen redden en de oogzenuwroutes kunnen herstellen.
Necroptose, verantwoordelijk voor het afsterven van cellen, speelt een belangrijke rol bij het verlies van RGC's. In tegenstelling tot andere vormen van celdood heeft necroptose kenmerken van zowel apoptose (natuurlijke celafbraak) als necrose (letsel-gerelateerde celbeschadiging). Van Receptor-interacting protein kinase 3 (RIPK3), een belangrijke signaalmolecule, is bekend dat het een cruciale rol speelt in necroptose, waardoor het een veelbelovend doelwit is voor therapeutische interventie.
Het onderzoek wordt geleid door Dr. Yuanxu Gao van de Macau University of Science and Technology en Professor Zhang Kang van Guangzhou National Laboratory, en is gepubliceerd in het Chinese Medical Journal.
Geavanceerde AI-modellen
Het team gebruikte geavanceerde AI-modellen, waaronder een LLM en neurale netwerkmodellen, om RIPK3-gerichte moleculen te identificeren. Met behulp van die AI-modellen heeft het team een willekeurige AI-gegenereerde lijst geproduceerd. Daarnaast werden andere AI-modellen gebruikt, waaronder DynamicBind, om de affiniteit van het geneesmiddel met RIPK3 en het interactiepatroon te voorspellen.
Met behulp van AI identificeerde het team HG9-91-01, dabrafenib, AZD5423, GSK840 en HS-1371 als de krachtigste verbindingen met kleine moleculen die effectief RIPK3 kunnen targeten. Volgens affiniteit-score voorspellingsmodellen werd HG9-91-01 beschouwd als de meest veelbelovende kandidaat voor het targeten van RIPK3. De geschiktheid van HG9-91-01 werd bevestigd door moleculaire simulaties, die aantoonden dat het een stabieler complex vormde met RIPK3 in vergelijking met andere opties. De verbinding vertoonde ook goede resultaten in veiligheids- en geneesmiddel-gerelateerde testen volgens de ADMET voorspellingen.
Werkzaamheid gevalideerd in lab
De werkzaamheid van de verbinding werd gevalideerd door laboratoriumexperimenten. In een in vitro model dat schade aan de oogzenuw nabootst, lieten RGC's blootgesteld aan zuurstof-glucose deprivatie (OGD) hogere overlevingspercentages zien wanneer ze behandeld werden met HG9-91-01 in vergelijking met andere kandidaten. De verbinding verminderde ook de aanwezigheid van gasdermin D (GSDMD)-positieve cellen, een marker van pyroptose, een type ontstekingsceldood.
“Hoewel talloze onderzoeken zich hebben gericht op anti-apoptotische, anti-necroptotische en anti-pyroptotische geneesmiddelen voor de behandeling van acute oculaire hypertensie (AOH), worden strategieën gericht op PANoptose, inclusief cel-cel communicatie en cascaderegelingen van celdood, zelden genoemd. In deze studie onderzochten we mogelijke medicamenteuze behandelingen gericht tegen RIPK3 om RGC-dood te voorkomen en onderzochten we hun rol in het voorkomen van PANoptose”, aldus de onderzoekers.
Ontwikkelmodel voor medicatie
De bevindingen van dit onderzoek bieden interessante inzichten in de combinatie van AI-algoritmen en traditionele screeningmethoden voor geneesmiddelen, die zouden kunnen leiden tot een logisch en datagestuurd ontwikkelmodel voor geneesmiddelen. Biologisch onderzoek naar de interactie tussen geneesmiddelen en doelwitten vergt een aanzienlijke hoeveelheid tijd en middelen.
Op AI gebaseerde voorspellingsmodellen vereenvoudigen en versnellen dit proces. Om te bevestigen dat HG9-91-01 de netvliesstructuur kan beschermen bij patiënten met AOH, is het team van plan om verdere bevestigende netvlies onderzoeken uit te voeren.
In 2022 ontwikkelden Nederlandse onderzoekers een AI-algoritme waarmee de diagnose 'glaucoom' beduidend veel beter gesteld kan worden. Dankzij dit algoritme, dat ontwikkeld is op initiatief van Het Oogziekenhuis Rotterdam, kunnen nu artsen die niet gespecialiseerd zijn in deze oogziekte, glaucoom even goed diagnosticeren als glaucoomspecialisten.
