Onderzoekers van het Radboudumc zijn een stap dichter bij een therapie gekomen voor het doof en blind makende Usher-syndroom. Met behulp van een genetische ‘pleister’ hebben zij bij een patiënt het erfelijk defect in huidcellen geblokkeerd.
Patiënten met de erfelijke aandoening Usher syndroom worden langzaam doof én blind. Het is onderzoekers van het Radboudumc in Nijmegen gelukt om in huidcellen van een patiënt met een specifieke vorm van Usher syndroom het erfelijke defect af te plakken met een genetische pleister. Dat brengt een therapie voor Usher syndroom weer een stap dichterbij, stelt het Radboudumc.Usher syndroom is een genetische aandoening, die mensen op termijn doof én blind kan maken. Fouten (mutaties) in zo’n tien verschillende genen kunnen leiden tot het ontstaan van syndroom. Het gehoorverlies is deels te compenseren met een gehoorapparaat of cochleair implantaat; het verdwijnen van het gezichtsvermogen is tot nu toe niet behandelbaar. Ruim de helft van alle mensen met Usher syndroom heeft een mutatie in het Usher syndroom type 2a gen (USH2A).
Gentherapie ongeschikt
De ontwikkeling van gentherapie biedt voor oogziekten zoals Leber congenitale amaurosis en choroïderemie uitkomst, maar is voor Usher syndroom type 2a minder geschikt. Erwin van Wijk, geneticus in het Radboudumc, zegt hierover: “Deze therapieën zijn gebaseerd op het inbrengen van een nieuwe, gezonde kopie van een defect gen in de juiste cellen van het oog. Deze kopieën worden afgeleverd met een moleculaire vrachtwagen, in feite een onschadelijk gemaakt virus. Bij dit type Usher syndroom lukt dat niet. Het USH2A gen is namelijk zo groot, dat het in geen enkele vrachtwagen past. Voor het behandelen van deze patiënten moet je dus een andere strategie ontwikkelen.”Van Wijk en zijn collega’s hebben in kaart gebracht wat er mis gaat bij patiënten met bovengenoemd type Usher syndroom, om op basis van de bevindingen een andere aanvliegroute te vinden. In 2012 werd bekend dat bij een deel van de Usher syndroom type 2a patiënten het probleem ontstaat door een mutatie in een intron. Op deze groep patiënten heeft Van Wijk zijn onderzoek gericht.
Werking van intron
Begrip van de werking van een intron is nodig om het onderzoek te begrijpen, stelt Radboudumc. De belangrijkste bouwstenen in alle cellen van ons lichaam zijn eiwitten. Het DNA bevat de code voor de aanmaak van deze eiwitten. In het DNA staat deze code niet netjes achter elkaar genoteerd, maar genoteerd in kleine brokjes; de exonen. Elk exon bevat bij wijze van spreken een lettergreep van het complete woord, waaruit het eiwit wordt ‘opgebouwd’. Tussen twee exonen zit steeds een intron, een stukje DNA dat niet wordt vertaald in eiwit.###Ushersyndroom###
Om bij de woordvergelijking te blijven: een exon-intron-exon volgorde kan ‘ei-stpp-wit’ zijn. De afleesmachine in onze cellen leest normaal het exon ei, slaat het intron stpp over, leest het exon wit en plakt de exonen aan elkaar tot ‘eiwit’. De mutatie in het intron bij Usher veroorzaakt een leesfout: de eerste ‘p’ verandert in een ‘o‘, waardoor ei-stop-wit ontstaat. De afleesmachine leest ‘stop’ en stopt met aflezen, waardoor het woord eiwit niet wordt afgemaakt.
Afplakken lettergreep
De therapie die Van Wijk en diens team hebben ontwikkeld, komt neer op het afplakken van de middelste lettergreep. Het is gebaseerd op het gebruik van een Antisense Oligonucleotide (AON). Van Wijk: “Wij kennen de exacte volgorde van de letters van het gemuteerde intron. We maken dan een moleculair stukje tekst – een oligonucleotide – dat naadloos past op dat gemuteerde intron, waardoor het niet meer is af te lezen. Eigenlijk gebruiken we een genetische pleister die het intron afplakt en onzichtbaar maakt. Op die manier verwijderen we de oorzaak van het Usher syndroom. We hopen op deze manier de achteruitgang van het zicht bij deze groep patiënten te kunnen stoppen.”Proof-of-concept
In een publicatie in het blad Molecular Therapy – Nucleic Acids schrijven Van Wijk en collega’s dat deze methode werkt in huidcellen van een patiënt met Usher syndroom die de mutatie in het betreffende intron van het USH2A gen heeft. Van Wijk: “In elke lichaamcel van de patiënt, ook in zijn huidcellen, zit dezelfde afwijking. Daardoor kunnen we de ontwikkelde methode prima in huidcellen testen. We hebben nu vastgesteld dat het werkt in menselijke cellen op dit moleculaire niveau. Dat is een ‘proof-of-concept’. Het is ook het startpunt om de techniek verder te testen in zebravissen met dezelfde genetische aandoening en in gekweekte lichtgevoelige oogcellen van de mens, zodat we daarna ook de stap naar een behandeling kunnen maken.”------------
Molecular Therapy - Nucleic Acids: Antisense Oligonucleotide-based splice correction for USH2A-associated retina degeneration caused by a frequent deep-intronic mutation - Slijkerman R.W.N., Vaché C., Dona M., García-García G., Claustres M., Hetterschijt L., Peters T.A., Hartel B., Pennings R.J.E., Millan J.M., Aller E., Garanto A., Collin R.W.J., Kremer H., Roux A-F. and Van Wijk E.
