Sinds 2020 werkt Hartwig Medical Foundation samen met the Jackson Laboratory (JAX) en haar Clinical Knowledgebase (CKB). Terugkijkend levert dit duidelijke synergie op. Hartwig detecteert alle mutaties in het gehele DNA van de tumor, terwijl CKB de info managet over de betekenis van mutaties op het moment dat deze worden gevonden. Door combinatie van informatie van beide partijen kan de behandelaar samen met de patiënt tot een persoonlijk behandeladvies komen.
Stel, deze week wordt een ontdekking beschreven in de wetenschappelijke literatuur over een nieuwe behandelmogelijkheid voor een specifieke kankermutatie. Zodra deze bevinding in de CKB-database wordt ingevoerd, komt deze informatie meteen beschikbaar bij Hartwig. Zij kunnen deze data snel koppelen aan alle patiënten voor wie via Whole Genome Sequencing (WGS) moleculaire diagnostiek wordt verricht. In dit veld, waarin regelmatig nieuwe combinaties van medicatie en biomarkers worden gevonden voor een behandeling op maat, is het bijhouden van de kennis over alle mogelijke behandelopties essentieel. Met de CKB-database wordt dit mogelijk gemaakt.
Dynamische digitale bron
“CKB is namelijk een innovatieve technologie om de kennis over alle mogelijke behandelopties up to date te houden”, vertelt Cara Statz, klinisch analist bij JAX. Hier worden kankermutaties beoordeeld op het moment dat ze worden gepubliceerd. Het is een dynamische digitale bron voor het interpreteren van complexe genomische kankerprofielen. Voor de triage wordt gebruikgemaakt van de AI die Microsoft biedt om tot een triage van de beschikbare literatuur te komen.
Machine-geassisteerde menselijke beoordeling’ geeft richting bij het doornemen van die literatuur, zodat hetgeen waardevol is eruit gehaald kan worden. Op die manier kan een wetenschappelijk team zijn experts inzetten om de inhoud ervan te interpreteren. Hierdoor kan de patiëntrespons meer accuraat worden voorspeld dankzij een combinatie van targeted therapies, immuuntherapieën en zelfs de resistentie tegen geneesmiddelen. Dit wijst de weg naar de juiste mutatie en de juiste behandeling die daarmee geassocieerd wordt.
Database van CKB
Cara Statz licht de werkwijze graag toe: “We nemen in onze databank wetenschappelijke literatuur op die is geïndexeerd in PubMed en klinische trials van clinicaltrials.gov. We willen een betrouwbare bron zijn voor oncologische professionals. Het kernwoord voor onze databank is integriteit. De inhoud van de databank moet accuraat en up-to-date zijn, zodat hij de behandelbeslissing in de klinische setting adequaat kan ondersteunen. Er zijn verschillende opties om de CKB-database te gebruiken. ‘Core’ biedt gebruikers toegang tot alle gegevens die worden geassocieerd met vijftig genen die gangbaar worden aangetroffen in kanker hotspot panels.
De betaalde optie ‘Boost’ heeft een geavanceerde zoekfunctie en bevat meer dan 1.900 genen, inclusief de vijftig genen in ‘Core’. Met ‘Flex’ kunnen klanten tot slot alle content downloaden en integreren in de eigen workflow en rapporten.”
OncoAct en ACTIN
Hartwig benut, sinds de samenwerking in 2020, de Flex-optie. Flex.CKB is voor Hartwig op twee manieren een belangrijke bron voor de interpretatie van haar rapporten: automatisch (via evidence matching/PROTECT in OncoAct en interpretatie in ACTIN) en handmatig, via CKB Boost waartoe het ook toegang heeft.
OncoAct gebruikt WGS om het complete DNA van het tumorweefsel in kaart te brengen. Het DNA van de tumor wordt vergeleken met het ‘normale’ DNA van de patiënt middels DNA uit het bloed. “OncoAct en ACTIN zijn twee componenten die op elkaar aansluiten”, vertelt Paul Roepman, sinds vijf jaar klinisch moleculair bioloog in de pathologie (KMBP’er) bij Hartwig. Een duale functie, hij werkt ook als KMBP’er bij het Antoni van Leeuwenhoek (AvL). Bij Hartwig is hij de spin in het web om te zorgen dat de bevindingen uit het laboratorium leiden tot een rapport dat de kliniek de daar essentiële antwoorden biedt.
“OncoAct is de rapportage van de WGS-bevindingen. Daar wordt de koppeling met de databank van CKB gelegd. Dat is op zich al waardevol, omdat het ons helpt om moleculaire resultaten te interpreteren. Maar de beperking ervan is dat het nog steeds slechts een DNA-uitslag is. Bij de OncoAct rapportage varen we wat dat betreft blind omdat we naast het type kanker verder geen informatie en (behandel)achtergrond van de patiënt weten. ACTIN is een project waarin we die stap wél zetten. Daarin leggen we de koppeling met alle patiëntinformatie uit het elektronisch patiëntendossier, zodat we de klinische gegevens kunnen integreren met de moleculaire gegevens. Op die wijze kan voor de individuele patiënt een goed behandeladvies worden gegeven.”
Ontwikkeling van ACTIN
Binnen Hartwig is Nina Jacobs als algorithm development lead verantwoordelijk voor de ontwikkeling van ACTIN: Algorithmic Cancer Treatment Initiative. “Het systeem wordt ontwikkeld ter ondersteuning van de besluitvorming voor patiënten met uitgezaaide kanker”, vertelt ze. “In het algoritme integreren we klinische data, moleculaire data en data over behandelingen – standaardzorg en experimenteel – om de mogelijke behandelingen voor de patiënt in kaart te brengen.”
Het belang daarvan is groot, zeker ook waar het om experimentele behandelingen gaat, benadrukt Roepman. “Welke studies beschikbaar zijn, zit nog vaak in de hoofden van behandelaars. Als dat niet ter sprake komt tijdens multidisciplinair overleg wordt die mogelijkheid niet benut voor de patiënt. Dus benutten we ACTIN ook om behandelaars te informeren over welke studies open zijn.”
CKB & automatisering
De CKB-data wordt in ACTIN automatisch ingelezen en gebruikt als een database om de moleculaire bevindingen mee te annoteren. Deze annotatie vindt eveneens op een geautomatiseerde manier plaats, door via het moleculaire event de relevante data uit de CKB-database te koppelen. “Het doel is om het voor de gebruiker zo makkelijk mogelijk te maken om te zien of relevante informatie in de literatuur bekend is”, zegt Jacobs. “En zo ja, wat de bevinding dan is en welk artikel dat is. Hierdoor hoeft de ontvanger van het rapport dan niet meer zelf in de literatuur te speuren of er iets bekend is over de gevonden mutatie en wat dit dan zou betekenen. We besparen dus de ontvanger tijd en bieden een nog completer moleculair beeld, omdat we beschikken over de volledige literatuur uit de database van CKB.”
CKB is resultaat van zoektocht
Roepman vult aan: “We verkenden al langer de mogelijkheden van een kennisdatabank met wetenschappelijke publicaties, die de behandelaars helpt om de uitslag van de moleculaire diagnostiek te duiden. CKB is het resultaat van een zoektocht naar een kennisdatabank die gelijke tred houdt met die snelle ontwikkeling in het veld. Gebruik van deze database en automatisch integratie in de rapportage bespaart veel handmatig werk. Maar natuurlijk gebruik ik de databank ook soms om handmatig te zoeken. Zowel bij Hartwig als in het AvL. Niet iedere patiënt krijgt WGS tenslotte.”
Jacobs vult aan: “We gebruiken CKB inderdaad ook handmatig, om naar aanleiding van een bepaalde mutatie of de automatische interpretatie verder te speuren in de database naar aanvullende relevante informatie. Deze inzichten gebruiken we dan weer om de automatische interpretatie daar waar mogelijk te verbeteren.”
Doorontwikkeling
ACTIN is initieel opgezet voor gebruik in fase 1 afdelingen, afdelingen waar wordt beoordeeld of een patiënt zonder – resterende – standaard behandelopties zou kunnen deelnemen aan (vroeg-)klinische studies. Jacobs: “Aan de hand van klinische en moleculaire data uit het patiëntendossier en relevante studie-informatie evalueert het algoritme of een patiënt voldoet aan de studiecriteria en of er cohort in die studie open is. “
Aan de uitbreiding naar afdelingen waar standaardzorg wordt geleverd, wordt gewerkt. “Bij samenwerking met teams die standaardbehandelingen geven, zijn toepassingen nog steeds gericht op het matchen van mogelijke trials voor de patiënt, bijvoorbeeld ook naar fase III trials”, zegt Jacobs. “Daarnaast willen we behandelvoorstellen zoveel mogelijk gaan personaliseren, bijvoorbeeld door de patiëntdata te vergelijken met andere vergelijkbare patiënten én om uit de literatuur alle relevante informatie te verzamelen over wat bekend is over een behandeling.”
Roepman besluit: “Het is mijn visie dat het helpen van de behandelaar om de juiste match te maken voor zijn patiënten in de toekomst, niet WGS-specifiek zou moeten blijven. Het is namelijk de bedoeling dat het wordt toegepast voor alle vormen van moleculaire diagnostiek.”
