Over de behandeling van verschillende vormen van kanker met immuuntherapie zijn de afgelopen jaren al diverse succesverhalen gepubliceerd. Hoe veelbelovend deze vorm van therapie ook is, er is nog altijd veel onduidelijk over het al dan niet slagen van een immuuntherapie behandeling bij bepaalde vormen van kanker en de factoren die daarbij een rol spelen. Zo blijkt dat bij gevorderde gevallen van blaaskanker, immuuntherapie maar in één op de vijf gevallen succes heeft. Met behulp van een grootschalige data-analyse, waarvoor een machine learning algoritme ontwikkeld werd, hebben Spaanse wetenschappers hier onderzoek naar gedaan.
Het onderzoek werd uitgevoerd onder leiding van het Biomedische Informatica onderzoeksprogramma en het kankerprogramma van het onderzoeksinstituut Hospital del Mar, met medewerking van de Universiteit Pompeu Fabra. Voor het onderzoek werden openbare gegevens van meer dan 700 blaaskanker patiënten in zes verschillende cohorten geanalyseerd.
Waarom werkt immuuntherapie wel of niet?
Doel van het onderzoek was inzicht te krijgen in de verschillen tussen patiënten die wél op immuuntherapie reageren en patiënten bij wie de behandeling geen effect had. Het onderzoek toonde aan dat van de vijf tumorsubtypen in deze vorm van kanker, het zeldzaamste, het neuronale subtype, het beste reageert op deze therapeutische aanpak. De andere subtypen vertonen een lagere respons.
“We ontdekten dat bij een subset van patiënten met gevorderde blaaskanker de tot nu toe geïdentificeerde markers goed werken om de respons op de behandeling te voorspellen. Voor de anderen denken we dat de respons afhangt van andere biologische factoren, een gebied dat verder onderzoek vereist”, vertelt onderzoeker Lilian Marie Boll. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in in Nature Communications.
Machine learning algoritme
Binnen het onderzoek werd een machine-learning algoritme ontwikkeld om de respons op de behandeling te voorspellen bij patiënten met verschillende tumorsubtypes. De meest betrouwbare markers voor het voorspellen van behandelingssucces zijn de mutatielast van de tumor (het aantal mutaties in de tumor), mutaties aangebracht door APOBEC-enzymen, die geassocieerd zijn met tumorheterogeniteit, en de overvloed aan pro-inflammatoire macrofagen.
Daarnaast identificeerden de onderzoekers markers in de tumormicro-omgeving die de werkzaamheid van de behandeling belemmeren. Naast deze bekende markers maakte de grote steekproefomvang de identificatie mogelijk van zeldzame mutaties die nieuwe eiwitfragmenten op het tumoroppervlak zouden kunnen presenteren, waardoor ze zichtbaar worden voor het immuunsysteem. “Zoals we al wisten, is infiltratie van immuuncellen in de tumor belangrijk. Maar het is niet de enige indicator van de respons op de behandeling, en het geldt ook niet voor alle patiënten,” aldus Dr. Perera Bel, een van de onderzoekers.
Grote datasets
De resultaten, zo stellen de onderzoeklers, benadrukken de kritieke relatie tussen tumorbiologie en de omringende immunologische micro-omgeving bij het bepalen van de respons op behandeling, evenals de noodzaak om rekening te houden met tumorsubtype-specifieke factoren bij het kiezen van de meest geschikte aanpak.
Daarom is het volgens het onderzoeksteam belangrijk om over grote datasets te beschikken zodat voorspellende computermodellen ontwikkeld kunnen worden die substantiële hoeveelheden gegevens integreren om subgroepen van patiënten te onderscheiden, waardoor het veld naar precisiegeneeskunde wordt bevorderd.
Nederlands onderzoek
Het zo goed mogelijk kunnen voorspellen van het succes van immuuntherapie is van groot belang. Het is namelijk niet altijd een kwestie van ‘baat het niet, dan schaadt het niet’. In de praktijk kunnen patiënten ook schadelijke effecten ondervinden. In 2023 ontdekten onderzoekers van het LUMC en het Erasmus MC dat dit te wijten is aan de activatie van afweer-onderdrukkende cellen door de immuuntherapie. Tumorcellen hebben mechanismen ontwikkeld om zichzelf te beschermen tegen aanvallen van het immuunsysteem door middel van misleiding en remming. Zo kunnen tumorcellen binden aan specifieke schakelaars (PD-1) op cellen van het immuunsysteem. Dat vermindert de werking van deze immuuncellen, waardoor tumorcellen door blijven groeien.
Begin dit jaar werd een AI-tool gepresenteerd waarmee het straks mogelijk wordt om veel nauwkeuriger te voorspellen of een patiënt al dan niet baat heeft bij een immuuntherapie met checkpointremmers. Die tool maakt gebruik van direct beschikbare klinische gegevens, waaronder routinematige bloedtesten die in klinieken over de hele wereld worden uitgevoerd - het volledige bloedbeeld en het uitgebreide metabole profiel. De onderzoekers ontdekten dat het AI-model beter presteert dan de testen die momenteel in de kliniek worden gebruikt.
